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Sogar mitochondriale RNA muss “erwachsen werden”

Sogar Mitochondriale RNA muss “Erwachsen Werden”

Menschen müssen erst lernen zu krabbeln, dann zu gehen, bis sie schließlich rennen können. Genauso muss RNA einen Reifeprozess durchlaufen, der mehrere Veränderungen beinhaltet, bevor sie ihre Rolle in der Synthese von Proteinen spielen kann. Den Reifeprozess von mRNA in Mitochondrien zu verstehen ist einer der Schwerpunkte des Hällberg-Labors.

Während die meisten Proteine, die im Mitochondrium, dem Kraftwerk der Zelle, arbeiten, im nuklearen Genom verschlüsselt sind, sind 13 Proteine, die für die Energieerzeugung entscheidend sind, im eigenen Genom des Mitochondriums, der sog. mitochondrialen DNA (mtDNA), verschlüsselt. Ähnlich der normalen DNA macht die mtDNA eine Transkription durch, während der RNA aufgebaut wird. Diese RNA steckt im Grunde noch in den „Kinderschuhen“ und muss noch mehrere Veränderungen durchmachen, bevor sie reif genug ist für die Translation: der Synthese von Proteinen.

IMAGE: Martin Hällberg

Polyadenylierung ist eine dieser Veränderungen, während der das Enzym Poly(A) Polymerase einen Schwanz aus Adeninnukleotiden am 3‘-Ende der mRNA bildet. „Polyadenylierung verändert das Schicksal der mRNA auf verschiedene Weisen. Es kann die Stabilität der mRNA erhöhen, den Anstoß zur Translation geben, den Verfall fördern oder es kann notwendig sein, um bestimmte Stoppcodons zu vervollständigen, die nicht in der mtDNA kodiert sind“, erklärt CSSB-Gruppenleiter Martin Hällberg. „Polydenylierung ist entscheidend für die mitochondriale Translation und entsprechend für die Energieerzeugung durch das Mitochondrium.“

In einem Paper, dass Hällberg und sein Kollege Mikalai Lapkouski kürzlich veröffentlicht haben, werden verschiedene Strukturen der mitochondrialen poly(A) Polymerase (mtPAP) enthüllt, die eine Kette von mehreren Adeninen an den 3‘-Enden der mitochondrialen mRNAs bilden. An den Strahlungsquellen auf dem DESY-Campus hat die Hällberg-Gruppe die Kristallstrukturen von Hühner-mtPAP untersucht, die der menschlichen mtPAP zu 60 % ähnlich ist. Die dadurch generierten Strukturen geben einen detaillierten und informativen Einblick in den Mechanismus der Dimerisierung und ATP-Spezifizität von mtPAP. Interessanterweise fungiert mtPAP nur als ein Dimer. „Wir sehen, dass nur eine der beiden aktiven Zentren zur Zeit aktiv ist“, erklärt Hällberg. „Die Erzeugung eines heterodimeren Enzyms, in dem eines der beiden Monomere katalytisch inaktiv ist, zeigt, dass die beiden aktiven Zentren unabhängig voneinander arbeiten können.“

Zu verstehen, wie mtPAP funktioniert, bringt auch mehr Aufschluss über die Ursachen der spastischen Ataxie 4 (SPAX4), einer seltenen neurodegenerativen Erkrankung, die das Gleichgewicht, die Sprache, die Bewegung der Arme, Beine und der Zunge beeinträchtigt. Eine Missense-Mutation im menschlichen mtPAP wird seit Kurzem für diese Erkrankung verantwortlich gemacht. "Diese Mutation verringert die Polymerisationsaktivität der mtPAP, die zu kürzeren Poly (A) Schwänzen der mRNA führt und letztlich die posttranskriptionelle Expression von Proteinen fehlreguliert", erklärt Hällberg. Die vom Hällberg-Labor erkannten Strukturen bieten ein strukturelles Verständnis des enzymatischen Defekts, der durch die SPAX4 Missense-Mutation ausgelöst wird.

"Wir versuchen nun, einen Komplex mit einem vorhandenen mRNA-Substrat zu bekommen um zu verstehen, wie Substrat und Enzym zusammenwirken. Darüber hinaus werden diese noch mehr Einblicke in die molekularen Grundlagen der SPAX4 Mutanten geben", sagt Hällberg über die anstehenden Pläne seiner Gruppe.

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