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Martin Hällberg

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Strukturbiochemie bei der mitochondrialen RNS-Biogenese

„Ich sehe das CSSB als Chance, an einem wirklich aufregenden multidisziplinären Ansatz für die Molekularbiologie teilzunehmen. Die Lage des DESY-Campus ist eine einmalige Gelegenheit mit einer erstklassigen Ausrüstung wie PETRA III und dem zukünftigen europäischen X-FEL.“

Martin Hällberg, Gruppenleiter des CSSB

Frühere und aktuelle Forschung

Mitochondriale RNA-Biogenese

Wir arbeiten mit der Biochemie und Strukturbiologie der RNA-Biogenese. Angesichts der Tatsache, dass eine beeinträchtigte Genexpression der mitochondrialen DNA zu einer mitochondrialen Erkrankung und vorzeitiger Alterung führen kann, konzentriert sich unsere Gruppe darauf, die Genexpression in den Mitochondrien zu untersuchen.
 
Die mitochondriale RNA-Prozessierung verstehen

Die Transkription in den menschlichen Mitochondrien führt zu langen polycistronischen Transkripten, die weitgehend verarbeitet werden müssen, um reife RNA-Einheiten zu erhalten, die in der Translation, der Synthese von Proteinen innerhalb des Mitochondrons, verwendet werden können. Eine Vielzahl neuerer Arbeiten zeigt, dass die mitochondriale RNase P (mt-RNase P) diese Verarbeitung durch Spaltung der polycistronischen Transkripte in den 5'-Enden der mitochondrialen tRNA-Gene initiiert. Die mt-RNase P beim Säuger ist ein dreiteiliger Proteinkomplex, der aus MRPP1, MRPP2 und MRPP3 besteht. Bei Reinhard et al., 2015 haben wir die Struktur der Nuklease-Untereinheit der menschlichen mitochondrialen RNase P (MRPP3) bestimmt und gezeigt, dass sie eine nicht-funktionelle aktive Stelle isoliert hat. Jedoch ist die Nuklease-Untereinheit in der Lage, eine normale aktive Stelle neu zu formieren, sobald ihre Partner MRPP1 und MRPP2 mit tRNA in einem induzierten Passungsprozess verbunden sind. Diese Arbeit zeigte die molekulare Basis für die Regulierung eines der Schlüsselenzyme der menschlichen mitochondrialen Genexpression.
 
Polyadenylierung von mRNA

Polyadenylierung verändert das Schicksal von mRNAs auf verschiedene Weise. Es kann die mRNA-Stabilität erhöhen, die Translationsinitiierung stimulieren, den Abbau fördern oder die Beendigung bestimmter Stopcodons, die in mtDNA nicht codiert sind, erforderlich machen. Die Polyadenylierung ist entscheidend für die mitochondriale Translation und damit die Energieerzeugung durch Mitochondrien. Bei Lapkouski & Hällberg 2015 haben wir die erste hochauflösende Struktur einer mitchondrialen poly-A-Polymerase beim Wirbeltier bestimmt, welche den 3'-Enden der mitochondrialen mRNAs Polyadenine zuführt. Durch hochauflösende Co-Substrat-Ternärkomplexe konnten wir eine strukturbasierte Hypothese vorschlagen: Wie und warum eine Mutation, die eine spastische Ataxie, eine seltene neurodegenerative Störung verursacht, die das Gleichgewicht, die Sprache, die Bewegung der Arme, Beine und Zunge beeinflusst, zu stark reduzierter mRNA-Polyadenylierung führt.
 
Nach der Verarbeitung müssen mitochondriale tRNAs und rRNAs chemisch modifiziert werden. Bei Spåhr et al. 2012 haben wir die Kristallstruktur des MTERF4-NSUN4-Komplexes bestimmt, der die mitochondriale kleine Untereinheit rRNA methylatiert und für die Säuger-Mitoribosomen-Biogenese entscheidend ist. Basierend auf der Struktur regen wir an, dass MTERF4 als molekularer Regler fungiert und hilft, NSUN4 zur Katalyse am Mitoribosom zu orientieren.
 
Künftige Ziele

Wir werden die Arbeit an der mitochondrialen RNA-Biogenese fortsetzen und uns darauf konzentrieren, größere Verarbeitungskomplexe in Kombination mit biochemischer Arbeit wiederherzustellen, um die anfängliche RNA-Prozessierung bei Säugetier-Mitochondrien zu verstehen. Darüber hinaus werden wir untersuchen, was mit den mitochondrialen mRNAs nach der Polyadenylierung geschieht. Diese Forschung wird nicht nur unser grundlegendes Verständnis der menschlichen zellulären Energieerzeugung erhöhen, sondern auch neue Wege für die frühzeitige Diagnose und Intervention eröffnen.

Ausgewählte Veröffentlichungen

Lapkouski, M., Hällberg, B.M. (2015) Structure of mitochondrial poly(A) RNA polymerase reveals the structural basis for dimerization, ATP selectivity and the SPAX4 disease phenotype. Nucleic Acids Res. 43, 9065-9075
 
Reinhard, L., Sridhara, S. Hällberg, B.M. (2015) Structure of the nuclease subunit of human mitochondrial RNase P. Nucleic Acids Res. 43, 5664-5672
 
Posse, V., Shahzad, S., Falkenberg, M., Hällberg, B.M., Gustafsson, C.M. (2015) TEFM is a potent stimulator of mitochondrial transcription elongation in vitro. Nucleic Acids Res. 43, 2615-2624
 
Posse, V., et al. (2014) The amino terminal extension of mammalian mitochondrial RNA polymerase ensures promoter specific transcription initiation. Nucleic Acids Res. 42, 3638-3647
 
Spåhr, H., Habermann, B., Gustafsson, C.M., Larsson, N.G., Hallberg, B.M. (2012) Structure of the MTERF4-NSUN4 complex that regulates mitochondrial ribosome biogenesis PNAS 109, 15253-15258

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